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        綜合
        問醫生

        美國第一個針對遺傳病的基因療法有望上市

        2017-10-28網易
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        核心提示:10月中旬,在美國食品藥品監管局(FDA)咨詢委員會面前做術后陳述的幾位萊伯先天性黑蒙癥患者來說,他們大多不會后悔自己選擇接受了一個基因療法的臨床試驗,來對抗失明的到臨。

          對萊伯先天性黑蒙癥患者而言,失明是一經出生就注定,需要一生去逐漸接受的事實。

          它是一種在新生兒出生一年內就發病的罕見遺傳病,每10萬人中有2-3位不幸罹患。捕捉疾病痕跡的場景往往發生在,嬰兒的目光不會追隨懸掛晃動著的玩偶,對刺眼的光源卻毫不避讓。

          隨著年歲增長,患者的視野會是輪廓和陰影的集合,并在中年時,徹底跌入漆黑的失明深淵。而且,無藥可醫。

          對10月中旬,在美國食品藥品監管局(FDA)咨詢委員會面前做術后陳述的幾位萊伯先天性黑蒙癥患者來說,他們大多不會后悔自己選擇接受了一個基因療法的臨床試驗,來對抗失明的到臨。

          12:0——聽取患者反饋和查閱三期臨床試驗數據后,評估新藥安全性與有效性的FDA咨詢委員會匿名投了全票,支持美國Spark Therapeutics公司的基因療法“Luxturna”(針對RPE65基因異常的患者)上市。能否改變萊伯先天性黑蒙癥無藥可醫的局面,只差臨門一腳:2018年1月前,FDA將做最后決定。

          Carper姐弟倆都患有萊伯先天性黑蒙癥,他們都接受了基因治療的臨床試驗。來源:《金融時報》

          若成功上市,這將是美國第一款針對遺傳病的正式基因療法,雖然2016年9月美國FDA快速通道在有爭議的情況下有限度地批準了美國Sarepta公司治療杜氏肌營養不良的基因治療藥物Exondys 51。在全球范圍內,第一款矯正遺傳病的基因療法是荷蘭UniQure公司2012年在歐洲上市的Glybera。

          作為用于治療罕見病脂蛋白酯酶缺乏癥的基因治療藥物,Glybera賺得名聲,但落得一個令人唏噓的結局。4月,UniQure公司宣布,不再重新申請Glybera的銷售許可,10月后將退出市場。在100萬美元/次的收費下,Glybera上市以來僅出售一次。

          同樣預測雙眼治療價格為100萬美元的Luxturna能否帶來一個新的開局?這尚在人們謹慎的期望之中。

          但就基因療法在萊伯先天性黑蒙癥上的應用而言,用浙江大學醫學部基礎醫學系教授、發現萊伯先天性黑蒙癥第18個致病基因的祁鳴的話來說,這是“非常震撼的”。

          祁鳴

          RPE65

          1869年,DNA首次被分離出來,元素周期表被發現。就在這一年,德國眼科醫生西奧德·萊伯(Theodor Leber)首次描述了發生在嬰兒時期,因遺傳性視網膜疾病而造成的嚴重視力損傷。萊伯先天性黑蒙癥(Leber Congenital Amaurosis,LCA)由此得名,開始進入歷史的視野。

          在解釋這種疾病為何造成視力困難前,先要提到維生素A在“看見”中扮演的角色。

          早在古埃及時期,人們已經開始模糊地意識到,糟糕的攝食條件和夜盲癥之間的關系。直到第一次世界大戰期間,研究人員才進一步縮小范圍,將食物中的維生素A攝入不足和營養性夜盲癥聯系起來。

          20世紀30年代,美國科學家喬治·沃爾德(George Wald)首次確認,維生素A在視覺系統中扮演著何種角色。他發現,視網膜中的感光色素——視紫紅質是由一種蛋白和維生素A組成的混合物。進一步地,沃爾德提了“視循環(Visual Cycle)”的概念。

          這一循環是什么過程呢?第一步,視紫紅質接收到光線后,會改變維生素A的性狀,將其與和蛋白分離,產生能量,將光能轉化為電能,以此將信號沿視神經傳導到腦區。之后,原先的維生素A會被回收利用,恢復之前的形狀,和蛋白重新結合,如此不斷往復。正因為在視網膜上的發現,沃爾德獲得了1967年的諾貝爾生理學或醫學獎。

          RPE65基因被發現是很多年后。1993年,美國眼科研究所的研究員邁克·雷蒙(T.Michael Redmond)發現,在視循環中,一個蛋白在合成維生素A中必不可少,而這種蛋白正由RPE65基因編碼產生。

          1997年,RPE65基因被確認與萊伯先天性黑蒙癥相關。RPE65基因“罷工”的患者會導致維生素A無法回收,不能和蛋白再度結合,從而導致視紫紅質缺失,視覺信號無法傳導至大腦,自然也就無法看清。

          RPE65由此成為萊伯先天性黑蒙癥第二個被發現的致病基因,所以該基因出現問題的患者也被稱為LCA2型患者。LCA2型是至今發現的22個致病基因中最常見的類型之一,約占總患者的6%。

          左為LCA患者,右為健康人。兩者的視網膜對比,LCA患者的血管組織更少,視網膜更薄,黃斑有所變化,沒有中央暗斑。

          LCA2型患者發病機制相對簡單,“零部件”完整無缺,但需要一個能正常工作的RPE65基因來“重啟”中斷的視循環。

          Spark Therapeutics公司經過三期臨床試驗,或即將上市的基因療法“Luxturna”正是給LCA2型患者補上了正常的RPE65基因。但,用什么來輸送這一基因?如何讓這一基因“扎根”在患者體內?

          “運輸車”病毒

          對。RPE65基因是“搭乘”病毒這輛聽起來有些可怕的“車”進入患者體內的。

          這并不是Spark Therapeutics公司的首創,事實上,在1990年,人類歷史上第一次基因治療就已經用病毒作為運輸工具,將目標基因引入患者體內。

          比起針、電擊、脂質顆粒等微量DNA運輸工具,病毒被看作是自然界的基因運輸高手。病毒的身軀很小,結構很簡單,所“內置”的遺傳信息也不多。但病毒的強大寄生能力讓它的威力大大增加——病毒可將自己的遺傳信息嵌入到宿主細胞中,代由宿主細胞來幫助自己繁衍后代。

          這一特性被科學家所利用。如果病毒經過改良,不再具有致病性,阻止其在體內的復制,同時又讓病毒攜帶著目標基因,是不是就可以達到基因引入的目的呢?

          在1990年那場具有里程碑意義的手術上,美國國家衛生院的威廉·安德森(William Anderson)在重癥聯合免疫缺陷病患者身上測試了這一大膽設想。安德森選擇的病毒是莫羅尼小鼠白血病病毒,經過改造,病毒能定位和進入人類細胞,但無法生成新的病毒。

          這些經過改良的病毒攜帶著重癥聯合免疫缺陷病患者所欠缺的正常腺苷脫氨酶基因,順利地為患者補上了,原本因喪失免疫功能而只能生活在封閉氣泡艙里的患者終于得以像正常人一樣生活。

          但將普通病毒作為“運輸車”的無方向盤“惡魔性”很快顯現出現。1999年,英國和法國的醫生“改進”安德森的方法,將攜帶所需基因的放進了造血干細胞。預期要治療的疾病是治好了,但卻造成多位患者都得了白血病。

          問題出在,病毒將所需基因運輸到了人體基因組DNA的什么位置?各司其職的DNA片段會因為突如其來的插入者而造成功能損害。

          祁鳴的比喻很生動。他對澎湃新聞解釋,“就像天上掉一個東西下來,那么它必須要有一個機場,或者是大海、沙漠,才能夠安全著陸。不能掉在杭州,也不能掉北京,不然把我們人砸死掉了對不對?”

          而1965年被科學家所發現的腺相關病毒(AAV)是一個更為理想的“運輸車”。AAV是目前所發現的結構最簡單的單鏈DNA缺陷型病毒,在1984年被科學家提出,可為人體細胞引入外源DNA。

          “AAV的特點是能安全地著陸在某一個地方——第19號染色體,正好那地方相當于大海或沙漠,是沒有基因的,無人居住。這一偉大發現是上世紀80年代末,美國匹茲堡大學中國留學生、我的同班同學肖嘯博士的論文成果。”祁鳴說。正因為“著落點”是無人區,鮮少對已有DNA片段產生作用,AAV病毒作為“運輸車”要更為安全。

          而Spark Therapeutics公司的“Luxturna”正是通過AAV病毒,將RPE65基因安全“著落”于視網膜。

          布里犬“Lancelot”

          明晰了LCA2患者的病理機制,找到了可能的解決方法,剩下要做的:證明方法安全、有效。

          而在人體上做試驗,即臨床試驗之前,科學家必須先在動物模型上驗證方法的有效性、安全性。

          正在科學家們埋頭于實驗室,想通過常規的方法——敲除RPE65基因,構建LCA2動物模型時,大自然給了科學家一個饋贈:一只天生失明、長著淺棕色長毛的布里犬。當獸醫發現這只布里犬時,它的癥狀和萊伯先天性黑蒙癥患者類似,后經檢查證實,它確是RPE65基因出現故障!

          一個“完美”的動物模型從天而降。“Luxturna”基因療法的核心人物:美國賓夕法尼亞大學眼科教授瓊·貝內特(Jean Bennett)和同為眼科教授、她的丈夫艾伯特M·馬奎爾(Albert M. Maguire),也在此時開始了他們和基因治療萊伯先天性黑蒙癥長達10多年的接觸。

          瓊·貝內特(Jean Bennett)

          2001年,一篇以貝內特為通訊作者、馬圭爾為參與者的論文在《自然-遺傳學》上發表。在那只類萊伯先天性黑蒙癥的布里犬上,貝內特和合作者們測試了用AAV病毒攜帶野生型RPE65基因進行治療的有效性。

          測試結果是:布里犬的視力得到顯著改善。治療后數周,布里犬不再撞倒路上的障礙物,可以順利地自我導航,通過障礙路段。

          這只不幸又有幸的布里犬被取名為“Lancelot”,和神話中勇敢、樂于助人的圓桌騎士同名。

          同年,為紀念它所作貢獻,Lancelot被帶到美國國會大廈前,留下了“英雄照”。

          Lancelot的“英雄照

          有依可循的是,至少在術后8年,Lancelot依然享受著基因療法帶來它的改變。

          人體臨床試驗

          Lancelot身上的科學奇跡沒有順理成章地推動人體臨床試驗的開展。這和基因治療陷入低谷的大背景有關。

          1999年,美國18歲男孩杰西·基辛格(Jesse Gelsinger)在一項基因治療的臨床試驗中不幸去世,致死原因是免疫反應帶來的細胞因子風暴。加之前文所述,2003年,5位接受基因治療的兒童不約而同地患上白血病。一時之間,基因治療從之前遍地開花的狂熱,一下子跌到人人避之的谷底。

          各國監管機構亮起了紅燈,出臺了嚴格的限制措施,和基因治療相關的科研經費一度“斷糧”。

          “我們的船都已經揚起帆了。但要找到對臨床試驗的支持,真的太難了,更不用是兒童的臨床試驗了,哪怕我們知道他們會是最終的受益者。”近日,貝內特在接受《金融時報》的采訪時回憶說。

          一停滯就是幾年過去。2005年,凱瑟琳·海伊(Katherine High)向貝內特伸出了橄欖枝,改變了這一僵局。海伊研究血友病,同樣遭受基因治療低谷期的困境,她跳槽至美國費城兒童醫院,希望能繼續開展基因治療的臨床試驗。

          費城兒童醫院被海伊說服了,但設置了前提條件:除了研究血友病,還需要研究一個兒童病。正是這個條件,使得海伊敲開了貝內特辦公室的大門。

          凱瑟琳·海伊(Katherine High)

          在貝內特夫婦看來,盡管有歷史的前車之鑒,萊伯先天性黑蒙癥的臨床試驗有科學理論加持的安全性。在人人捏把汗的細胞因子風暴上,萊伯先天性黑蒙癥有自己的優勢:眼睛是免疫豁免部位,而且體積較小,出現免疫排斥的可能性大大降低。再者,Lancelot的成功已經帶來動物模型上的借鑒,犬類的眼睛大小和人類相近。

          幾經波折后,2008年,《新英格蘭醫學雜志》同時發表了來自兩個獨立研究團隊的臨床試驗報告。英國倫敦大學學院和貝內特團隊各自在3位LCA2患者身上進行了基因治療,并分別匯報了術后12個月和5個月的情況。令人欣喜的是,患者都沒有出現嚴重的免疫排斥反應,且視力都得到改善。

          通過研究人員公開的手術視頻,我們得以知道醫生如何通過一根極細的針,將載有數以億計的RPE65基因(cDNA)的AAV病毒注射在視網膜下腔。注射的精確位置在視網膜色素上皮細胞和脈絡膜之間,這是視網膜細胞的入口。

          “我們的眼球相當于照相機的鏡頭,眼睛后面的視網膜是屏幕。針插入的時候,它不是把 鏡頭 給刺穿了,眼球上面有一層薄膜,它就貼著薄膜,轉到眼睛的后面去。”祁鳴解釋說:“AAV載著正常的基因拷貝,注射到那去,正常的基因拷貝就會自動整合到眼球后面的視網膜細胞里,產生正常的RPE65蛋白,然后就把 屏幕 ——視網膜修復好了。”

          倫敦大學學院和貝內特團隊分別進行了障礙走測試。倫敦大學學院組的病人在術前需要77秒走出迷宮,期間7次碰到障礙物,2次迷失方向。術后6個月,形成顯著對的是,病人僅花14秒就找到了出口,沒有一次碰到障礙物。雖然貝內特團隊的障礙設計有所不同,但類似的是,患者術后能顯著地避讓障礙物。

          得到小規模的臨床實驗結果后,貝內特團隊分別擴大了規模,先后在2007- 2012年和2013 - 2015年開始了11人和31人的臨床試驗,并從先前的只做單眼,開始為雙眼治療。

          三期試驗的31名被試者中,2位中途退出,接受治療的29位中有27位(93%)的視力得到顯著改善,21位(72%)被試者在治療后一年,仍能通過視力測試。

          后續的跟蹤觀察仍在繼續,按照FDA的要求,貝內特團隊所在的Spark Therapeutics公司需要隨訪這些病人的狀況直至2029年。

          100萬美元/對

          貝內特夫婦將LCA2基因療法的專利授權給了Spark Therapeutics,放棄了從中抽取分紅。

          和貝內特不同,資本圈對Spark Therapeutics的熱捧使得這個2013年成立、2015年在納斯達克上市的基因治療公司已經估值30億美元。但是,華爾街看好的其實是Spark Therapeutics另一款在開發中的針對血友病的基因療法。

          “Luxturna”的商業前景并非被所有人看好。對于傳統藥企而言,開發像萊伯先天性黑蒙癥之類的罕見兒童病的藥物并不是一筆劃算的買賣,可能面臨收支無法平衡的局面。

          盡管Spark Therapeutics表示將在明年FDA正式批準后才公布定價。但市場和圈內已經做出預測:單眼治療70萬-90萬美元,雙眼治療100萬美元。

          荷蘭UniQure公司2012年在歐洲上市的全球第一款基因治療藥物Glybera同樣定價100萬美元/次。高調的開場卻迎來悲涼的結局:4月,UniQure公司宣布,不再重新申請Glybera的銷售許可,10月后將退出市場。據悉,上市之來,Glybera僅售出一次,盡管治好了脂蛋白酯酶缺乏癥。

          相對于脂蛋白酯酶缺乏癥1/100萬的發病率,同屬罕見病的萊伯先天性黑蒙癥的2-3/10萬要相對“尋常”,但Luxturna依然逃不過價格太過昂貴、受眾面小的困境。

          一些可能的付費方式或能緩解天價費用。比如8月獲得FDA上市批準的諾華CAR-T(Kymria)產品定價47.5萬美元/位,但表示可依據療效付費,沒有效果則退還費用。

          而在療效上,Luxturna仍然沒有消除所有人的質疑。盡管患者在術后都得到顯著視力改善,但和健康人相比,視力仍存在差距,也可能伴隨眼震之類的副作用。還有的意見認為,Luxturna帶來的療效能持續多長時間仍有待觀察。

          2013年,美國佛羅里達大學眼科教授威廉·豪思沃斯(William Hauswirth)參與發表一篇論文,認為和Luxturna類似的基因療法在術后,仍然無法阻止視網膜的繼續惡化。值得一提的是,豪思沃斯受雇于另一家基因治療公司,和Spark Therapeutics存在一定競爭關系。

          患者術后是不是會隨著年數的增加而視力退化?尚待時間驗證。但科學家指出,已經接受過治療的患者很難再接受第二次治療。因為免疫系統對引入過一次的AAV病毒有“記憶”功能,或有更高風險。

          但不可否定的是,Luxturna的成績單為遺傳性失明乃至其他基因疾病帶來治療的希望。

          祁鳴每周四會在浙江大學第一附屬醫院坐診。去年他參加學術會議,聽說了Luxturna對6-48歲的病人都適用。回去后,他就給氣餒的病人打氣:“現在已經可以治RPE65型了,從6歲就可以治,瞎了一輩子的都可以治好。雖然你的類型暫時還沒有,也不要灰心,說不定過幾年就有了。”

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